將可生物降解和生物相容的高聚物改性用作性能優(yōu)良的藥物控釋材料，是近來(lái)生物醫(yī)藥工程領(lǐng)域的熱門研究課題之一9這類材料不僅可降低藥物的毒副作用、增加藥物的穩(wěn)定性和 利用率，還可克服非降解類藥物控釋材料的諸多缺點(diǎn)，具有十分誘人的應(yīng)用前景[1_33。在本工 作中，我們基于兩種可生物降解多糖衍生物——竣甲基纖維素鈉和陽(yáng)離子瓜爾膠共混膜的制 備，以廣泛應(yīng)用于臨床的非g體抗炎藥物布洛芬[4]為模型藥物，考察了共混比、藥物濃度以及 釋放介質(zhì)pH值對(duì)該類共混膜釋藥行為的影響，同時(shí)對(duì)其藥物釋放機(jī)理亦進(jìn)行了探討。NaCMC 作為一種含有多羥基及羧基的陰離子型的線型聚合物，不能單獨(dú)形成完整的膜劑，但它對(duì)其 他物質(zhì)的粘附力可以產(chǎn)生影響，適合做共混材料，因此我們將它和陽(yáng)離子型的瓜爾膠共混。 關(guān)于陰陽(yáng)離子相互作用對(duì)并混膜降解性能和藥物釋放的影響，我們將在下一篇文章中論述。

 

1實(shí)驗(yàn)1.1原料與試劑陽(yáng)離子瓜爾膠（GG，商品名 Ecopoll4-S):美國(guó) Economy Polymers & Chemicals 公司 提供，其季銨陽(yáng)離子基團(tuán)含量由元素分析測(cè)得為eAXlO^mol/L;羧甲基纖維素鈉 (NaCMC):購(gòu)自德國(guó)Hoechst公司，其重均分子量為5.0X105g/mol,羧甲基取代度為0.8; 布洛芬藥物：購(gòu)自中美天津史克制藥有限公司?，其它試劑為分析純，購(gòu)自廣州化學(xué)試劑廠。 GG, NaCMC和布洛芬的分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

 

將濃度各為0.25% (奶T)的兩種多糖衍生物溶液按GG與NaCMC質(zhì)量百分比分別為0 : 100，10 : 90, 30 : 70, 50 : 50, 70 : 30, 90 : 10, 100 : 0 配制一系列試樣溶液（見(jiàn)表 1)，待 混合均勻后干燥成膜，分別標(biāo)記為CMC, CG" CG2, CG3, CG4, CG5, CG。取上述GG/NaCMC 共混溶液各30 mL,加入已用少量無(wú)水乙醇溶解的布洛芬藥物，室溫下充分?jǐn)嚢?，制備含不?藥物濃度的共混溶液及相應(yīng)共混膜。為了研究不同藥物濃度對(duì)藥物釋放的影響，制備了藥物濃 度分別為0.5%，1%, 2%的CG3的各種載藥膜。所有膜厚由游標(biāo)卡尺測(cè)得在25?30叫之間。

 

表1 GG/NaCMC共混膜及載藥膜的制備FilmsCMCCGtCG2CG3-1CG3-2CG3-3CG4CG5CGa. Wt!%0907050505030100b.c/%0.50,50.50.5120.50.50,5注：a.GG/NaCMC共混膜中GG的質(zhì)量分?jǐn)?shù)；b.藥物共混膜中藥物的初始濃度（奶T)

 

1.3藥物釋放行為及機(jī)理考察將載藥膜分別置于pH為7.4的磷酸緩沖溶液PBS (模擬人體腸液）和pH為1.2的鹽酸 (模擬人體胃液)中釋放，載藥膜的PBS或HC1溶液放在37C的電熱恒溫振蕩水槽中振蕩。 間隔一定時(shí)間取出一定量清液，在波長(zhǎng)為222 rnn (布洛芬藥物的最大吸收波長(zhǎng)）處測(cè)定其 吸光度，再補(bǔ)充同樣介質(zhì)溶液讓其繼續(xù)釋放。將藥物釋放的數(shù)據(jù)用Higuchi理論進(jìn)行模擬， 即將藥物累積釋放百分率與釋放時(shí)間的平方根做圖，如果是直線，則完全符合Higuchi理論。 用Peppas方程[7’81 (1)考察藥物釋放的機(jī)理。即采用最小二乘法得到Peppas方程（2)中m it的值以判斷其釋放機(jī)制。

 

Mt/M^kf1(1)

 

lgMt-~lgMm=l^c+nlgt(2)

 

其中M/A4是藥物累積釋放百分率，灸是釋放速率，《是釋放參數(shù)（表示釋放機(jī)制〉。它 表明了釋放機(jī)理的本質(zhì)：對(duì)圓柱形藥片，當(dāng)《<0.45時(shí)，為Fick擴(kuò)散；當(dāng)《>0.89時(shí)，是case II擴(kuò)散(骨架溶蝕機(jī)制h當(dāng)》=0.45?0.89時(shí)，為非Fick擴(kuò)散（即藥物擴(kuò)散和骨架溶蝕協(xié)同作用)。 2結(jié)果與討論布洛芬是廣泛應(yīng)用于臨床的非甾體抗炎藥物之一，但由于其生物半衰期較短（1.8?2 h) ' 想要維持治療有效濃度，需要頻繁服藥，不僅使用不便，而且血藥濃度波動(dòng)大，療效不穩(wěn)定， 副作用大。將其制成緩釋制劑可以減少用藥次數(shù)，使血藥濃度較平穩(wěn)，并減少藥物的不良反應(yīng)。 2.1釋放介質(zhì)pH的影響圖2和圖3分別是載藥膜在pH為7.4的PBS和 pH為1.2的HC1介質(zhì)中釋放的情況。由圖可見(jiàn)：（1) 布洛芬在pH為1.2的介質(zhì)中釋放很慢，需要2?3天 才釋放完，在pH為7.4的介質(zhì)中的釋放快，一天多就 釋放完。（2)釋放曲線表明，在pH為7.4的介質(zhì)中釋放過(guò)程分為兩個(gè)階段，第一階段快速釋放，曲線迅速 上升，第二階段釋放減慢，曲線平坦。由此可得以下 結(jié)論：（1)布洛芬藥物膜的釋放與釋放介質(zhì)的酸堿度 有密切的關(guān)系，即布洛芬藥物在酸性介質(zhì)中的釋放時(shí) 間比在弱堿性下長(zhǎng)。這種情況可解釋為：（a)溶出度 不同，布洛芬在堿性條件下的溶出度大，在酸性條件 下溶出度?。唬╞)共混膜溶液的pH值在7附近，釋 .放介質(zhì)的pH大時(shí)，由于電荷間的排斥作用使得膜的 結(jié)構(gòu)疏松，易于溶脹，從而更容易釋放藥物小分子； 反之，電荷排斥作用小，膜的結(jié)構(gòu)相對(duì)緊密，不易于 溶脹釋放藥物小分子。（2)在pH為7.4的PBS中， 35%?85%藥物釋放數(shù)據(jù)符合Higuchi理論；pH為1.2 的HC1中，40%?75%藥物釋放數(shù)據(jù)符合Higuchi理論。

 

(3)釋放機(jī)制（見(jiàn)表2):大部分的藥物釋放《>0.89, 為非Fick擴(kuò)散(骨架溶蝕機(jī)制),藥物以零級(jí)進(jìn)行釋放。

 

表2載藥GG，NaCMC及共混膜的藥物釋放參數(shù)藥物膜PBS 介質(zhì)（pH 7.4)HC1 介質(zhì)（pH 1.2)

 

jt/L-min^XlO3n以 Lmin?丨 X103nCMC3.01.132.90.90CG,4.41.034.20.77CG23.01.131.90.95CGrl5.00.990*8LllCG43.01.130.81.29CG52.00.632.40.94CG5.00.972.60.99CGr22.00.630.2137CGs-32.00.630.71.22.2共混比的影響圖2和圖3也顯示了不同組分的共混膜在不同pH值的介質(zhì)中藥物釋放的情況。由圖可 見(jiàn)，共混比對(duì)布洛芬藥物膜的釋放速率影響較小，灸值接近，但藥物釋放量稍有區(qū)別。即載 藥膜中隨著GG含量的減少，藥物釋放更完全。CG^DCG2藥物膜在PBS和鹽酸中分別只 釋放了 70%和50%的藥物，膜CG3、CG4和CG5則釋放完全?？赡芤?yàn)椋篊G^CG2藥物膜 中GG與NaCMC之間相互作用較強(qiáng)，分子間結(jié)合更加緊密，空隙少，不易釋放藥物小分 子；其余配比的膜由于結(jié)合不是很緊密，比較疏松，容易釋放藥物小分子。

 

圖5不同藥物含置的共混膜CG,在模擬胃液中 的藥物釋放曲線‘圖4不同藥物含量的共混膜CG,在模擬腸液中 的藥物釋放曲線2.3藥物含量的影響圖4和圖5是不同藥物含量的載藥膜CG3在 PBS和HC1中的釋放曲線。

 

圖4中的三條釋放曲線略有不同，但它們?cè)?PBS中釋放大致趨勢(shì)相同，過(guò)程分為兩個(gè)階段， 第一階段快速釋放，曲線迅速上升，第二階段釋 放減慢，曲線平坦。藥物含量為0.5%, 1%和2% 的CG3共混膜的《值分別是0.99, 0.63, 0.63。即 藥物含量為0.5%的003中，藥物以零級(jí)進(jìn)行釋 放，釋放機(jī)制是非Fick擴(kuò)散（骨架溶蝕機(jī)制);藥 物含量為1%和2%的CG3*，骨架溶蝕機(jī)制與 藥物擴(kuò)散機(jī)制并存，所以在弱堿性的介質(zhì)中藥物 含量對(duì)釋放有一定的影響。

 

圖5中的三條釋放曲線非常相似，藥物含量 為0.5%和2%的CG3共混膜的釋放曲線幾乎重 疊。從表2可知它們的^值均大于0.89,是非Fick 擴(kuò)散（骨架溶蝕機(jī)制)。曲線和^值都表明：酸性 介質(zhì)中，藥物含量的多寡對(duì)藥物釋放基本無(wú)影響， 膜的溶蝕情況是主導(dǎo)因素。 3結(jié)論通過(guò)考察共混比、藥物濃度以及釋放介質(zhì)pH值對(duì)羧甲基纖維素鈉/陽(yáng)離子瓜爾膠共混膜 釋藥行為的影響，發(fā)現(xiàn)介質(zhì)pH值的影響最大，藥物在酸性介質(zhì)中釋放慢；其次是共混比， 藥物含量在弱堿介質(zhì)中有一定的影響，在酸性介質(zhì)中基本無(wú)影響。大部分的藥物釋放《> 0.89,為非Fick擴(kuò)散（骨架溶蝕機(jī)制），藥物以零級(jí)進(jìn)行釋放；極少數(shù)〇。45<?<0.89?，無(wú)《 <0.45,即無(wú)Fick擴(kuò)散（藥物擴(kuò)散機(jī)制）。

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